17 марта 1922 года, на основании постановления Совета народных комиссаров, усадьбы Михайловское, Тригорское и могила А. С. Пушкина в Святогорском монастыре были объявлены заповедными.

В 1936 году в состав музея-заповедника были включены городище Воронич, Савкина Горка, усадьба Петровское и весь Святогорский монастырь. К 1937 году (столетию со дня смерти А. С. Пушкина) были восстановлены дом-музей поэта в Михайловском, а также некоторые другие постройки.

Во время Великой Отечественной войны заповедник сильно пострадал, были уничтожены здания усадеб, постройки Святогорского монастыря, повреждена могила Пушкина, сильно пострадали ансамбли усадебных парков. Территория музея-заповедника была освобождена в тяжелых боях с 11 по 12 июля 1944 года.

После войны началось восстановление объектов музея-заповедника. Большую роль в восстановлении заповедника сыграл его директор (1945—1989) С. С. Гейченко

В 1992 году Святогорский монастырь был передан Русской Православной церкви.

В 1995 году кроме мемориальных историко-литературных функций, заповедник стал выполнять и природно-ландшафтные.

С 2013 года распоряжением Правительства Российской Федерации № 714-р от 30 апреля 2013 г. Государственный музей-заповедник А. С. Пушкина «Михайловское» получил статус «Достопримечательное место, связанное с жизнью и творчеством А. С. Пушкина в селе Михайловском и его окрестностях в Пушкиногорском районе Псковской области».

Поэт любил Михайловское, называл его «приютом спокойствия, трудов и вдохновения». В нём он написал множество замечательных произведений, в том числе одно из самых известных своих стихотворений «Зимняя дорога».

Музыку к нему писали Александр Алябьев, Георгий  Свиридов, Виссарион Шебалин и другие известные композиторы. Не избежал магии пушкинского стиха и Тихон Хренников: в 1935 он написал цикл «3 романса на стихи Пушкина», в который входила «Зимняя дорога». Первым исполнителем стала Вера Духовская, позже романс включил в свой репертуар Сергей Лемешев.